Um grupo de pesquisadores do Departamento de Cuidados Paliativos, da Universidade Nicolaus Copernicus, fez um levantamento de tudo que as ciências médicas sabe sobre o uso de Cannabis medicinal para lidar com os sintomas e melhorar a qualidade de vida dos pacientes.

Sistema endocanabinoide

Faz pouco tempo que a ciência conhece o sistema endocanabinoide. No início da década de 1990, pesquisadores descobriram receptores canabinoides 1 e 2 (CB1 e CB2) e o primeiro endocanabinoide: a anandamida, cujo nome deriva de uma antiga palavra indiana, ananda, que significa bem-aventurança ou deleite, produzido pelo organismo.

O sistema endocanabinoide regula a homeostase do corpo: peristaltismo gastrointestinal, a imunidade, o sistema vascular e funções neuroplásticas. Afeta a motivação, os processos de aprendizagem e as emoções, regula o apetite e participa do processo nocicepção – o sentimento de dor.

Um papel importante é desempenhado pelo receptor CB1, cuja ativação inibe a liberação de aminoácidos excitatórios e GABA (Ácido gama-aminobutírico). Esses regulam a liberação de acetilcolina, dopamina, histamina, serotonina, noradrenalina, prostanoides e peptídeos opioides, que por sua vez, regulam o funcionamento do organismo.

O receptor CB1 é encontrado no sistema nervoso central: córtex cerebral, hipocampo, amígdala, cerebelo, gânglios da base, matéria negra, medula, interneurônios medulares, terminações do nervo periférico. Além de sistemas periféricos: baço, coração, pulmões, trato gastrointestinal, rins, sistema urinário e órgãos reprodutivos.

Já o receptor CB2 é encontrado nas células imunológicas, no tecido hematopoiético, nas células sanguíneas brancas, baço, nos astrócitos – células não neuronais do sistema nervoso – e nos ossos.

Uma vez que no centro respiratório da medula oblonga não há receptores CB, altas doses de canabinoides não aumentam o risco de insuficiência respiratória – ao contrário do que acontece com opioides -.

Endocanabinoides e fitocanabinoides

Os principais endocanabinoides são anandamida e 2-araquidonoilglicerol (AG). Anandamida é sintetizada na membrana das células. O sistema endocanabinoide é estimulado como resultado de danos externos, como aumento do estresse, uma doença aguda ou crônica. A concentração de anandamida no plasma sanguíneo aumenta significativamente durante um choque séptico ou hemorrágico, enfarte do miocárdio ou cirrose.

O THC é considerado um composto psicoativo, no entanto, tanto o THC quanto o CBD modificam o estado mental, pois afetam o sistema nervoso central. O THC é um agonista parcial dos receptores CB1 e CB2, enquanto o CBD é um agonista inverso (liga-se à mesma parte do receptor, mas produz o efeito oposto).

THC causa euforia, relaxa os músculos estriados e aumenta o apetite. O CBD exibe propriedades anti-eufórica, antioxidante, ansiolítico, antiepilépticas e antipsicóticas. Ambas as substâncias demonstra ter efeitos analgésico, inflamatório e antiemético.

O CBD inibe a conversão de THC no mais psicoativo 11-hidroxi-THC, potencialmente aumentando sua eficácia e reduzindo o risco de efeitos adversos.

A escolha entre THC e CBD, ou administração combinada de ambos os compostos, permanece uma questão de debate devido aos seus diferentes mecanismos de ação, a ocorrência de sintomas, diagnóstico e comorbidades.

O impacto dos canabinoides no câncer

Embora ainda não tenha sido confirmado de forma inequívoca que os canabinoides inibem o desenvolvimento de tumores malignos, estudos experimentais em animais modelos mostraram que os canabinoides podem inibir o crescimento de neoplasias,  suprimindo sinais enviados por células tumorais, bloqueando o crescimento dos vasos sanguíneos (angiogênese) e migração de células cancerosas (desenvolvimento de metástases), bem como ativação de morte de células (apoptose).

Dependendo do tipo de canabinoide e neoplasia, tal atividade pode depender dos receptores CB1 e / ou CB2. Tem sido observado que a resposta ao tratamento difere dependendo da dose administrada. Altas doses de THC podem inibir o desenvolvimento de alguns tipos de câncer, enquanto doses baixas podem promover seu desenvolvimento e disseminação. Alguns canabinoides causam o crescimento do tumor através de sua atividade angiogênica e proliferativa.

Os receptores CB1 e CB2 estão envolvidos na atividade anticancerígena dos canabinoides, enquanto nas células cancerosas, a proliferação depende principalmente dos receptores CB2. Células de adenocarcinoma pulmonar, glioblastoma multiforme cerebral, melanoma maligno, tireoide, mama, próstata, cólon, pâncreas e linfomas são tipos de câncer que demonstraram sensíveis aos canabinoides.

Como os canabinoides atuam no tratamento do câncer

O CBD pode inibir o crescimento de algumas células do câncer de próstata. Os canabinoides inibem o desenvolvimento de algumas células cancerosas do cólon, enquanto os endocanabinoides causam a morte de células de alguns cânceres gastrointestinais.

Os canabinoides não causam efeitos adversos típicos de medicamentos citostáticos, e agem seletivamente – sua atividade antiproliferativa  envolve principalmente células transformadas, afetando células normais em pequena extensão. Canabinoides podem reduzir o risco de câncer na cabeça e pescoço, bem como de pulmão.

Embora os receptores CB2 não sejam encontrados no cérebro, sua presença na   microglia e macroglia (astrócitos), aumenta em estados patológicos. As microglias são ativados mediante lesão cerebral, o que resulta na ocorrência de efeitos de reparo e proteção, mas também dano secundário aos neurônios (sensibilização central).

Ativação da microglia são responsáveis pela neuropatia da dor. Ativação dos receptores CB2 no cérebro retarda processos degenerativos, especialmente o impacto negativo dos astrócitos na homeostase dos neurônios. O número de receptores CB2 aumenta significativamente em alguns tumores cerebrais: 5 vezes no astrocitoma, 8 vezes no glioblastoma multiforme. Agonistas do receptor CB2 sem psicoativo de efeito eufórico podem ser benéficos em estados degenerativos do sistema nervoso central.

Estudos clínicos sobre o efeito anticâncer dos canabinoides enfrentam problemas significativos de natureza ética. Uma vez que os pacientes que podem se beneficiar de métodos tradicionais de tratamento oncológico não podem ser inscritos em estudos, a maioria dos participantes são voluntários que não têm outras opções de tratamento.

Cannabis ameniza sintomas do câncer

Os canabinoides são usados na gestão de sintomas em pacientes com câncer e sem câncer recebendo cuidado paliativo. Estudos clínicos envolvendo pequenos grupos de pacientes e relatos de casos indicam que o uso da Cannabis medicinal é benéfica.

Estudos clínicos envolvendo grupos maiores de pacientes tratados para náuseas, vômitos, dor e caquexia não inequivocamente demonstram melhora em comparação com outros métodos de tratamento disponíveis.

Há muitas questões não resolvidas em relação a aplicações médicas da Cannabis, como a avaliação da relação risco-benefício, bem como incerteza ou divergência de resultados de estudos clínicos.

As indicações mais comuns para o uso de Cannabis em os cuidados paliativos incluem: náusea e vômito; perda de apetite e caquexia; dor crônica e neuropática; ansiedade e depressão.

Náusea e vômito

Os endocanabinoides afetam a atividade normal do sistema gastrointestinal normal função, regula a função intestinal e o consumo de alimentos. Também são encontrados no leite materno, aumentando o apetite e regulando o metabolismo da criança.

Endocanabinoides causam o fenômeno da larica, que consiste no desejo de consumir alimentos gordurosos.

Uma vez que os receptores CB1 e CB2 são encontrados nos neurônios intestinais, os canabinoides podem ser usados no tratamento de problemas gastrointestinais, para exemplo de náusea ou vômito, dor visceral (com cólica) e inflamação dos intestinos.

Canabinoides provaram ser eficazes no tratamento de náuseas e vômitos induzidos  por quimioterapia, especialmente quando não respondem ao tratamento farmacológico padrão.

A eficácia dos canabinoides, principalmente aqueles que contém THC, no tratamento de náuseas e vômitos induzidos por quimioterapia é quatro vezes maior do que o placebo.

Quando administrado em baixa doses, os canabinoides apresentam baixa toxicidade e raramente interagem com medicamentos anticâncer, portanto, eles podem ser usado para tratar náuseas e vômitos induzidos por citostáticos em pacientes com câncer.

Os efeitos psicoativos dos canabinoides aumentam o efeito antiemético e inibem náusea. Pacientes jovens com câncer frequentemente usam canabinoides, enfatizando sua eficácia e origem natural.

Comparado aos canabinoides, drogas antieméticas tradicionais inibem náuseas e vômitos, mas não aumentam o apetite.

Falta de apetite e perda de peso

Muitos pacientes com câncer e pacientes recebendo cuidados paliativos sofrem de inapetência, perda de peso e caquexia. A inapetência frequentemente leva à caquexia e perda de massa muscular (sarcopenia). A caquexia é causada pela resposta  inflamatória crônica do organismo à presença de câncer.

Canabinoides atuam nos receptores responsáveis por regular o apetite, que estão localizados no hipotálamo e cerebelo.  Os fitocanabinoides afetam a atividade de citocinas responsáveis pela sinalização e modulação da atividade do sistema imunológico (CBD).

O medicamento ideal deve inibir o processo de perda muscular. Dronabinol e THC aumentaram o apetite em pacientes com AIDS, mas o dronabinol foi menos eficaz em comparação com o acetato de megestrol. Além disso, a adição de dronabinol ao acetato de megestrol não resulta em aumento do apetite e do peso corporal.

Um estudo realizado em Israel entre pacientes com câncer recebendo cuidados paliativos que fumaram maconha mostrou que a perda de peso foi reduzida em 8 semanas e que o tratamento teve um impacto positivo sobre outros sintomas.

Em estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, pacientes com câncer tratados com THC relataram melhora da percepção quimiossensorial (gosto melhorado dos alimentos). O apetite antes das refeições e a porcentagem de proteína ingerida aumentou em comparação com os pacientes recebendo placebo.

Resultados de estudos clínicos não indicam claramente se é mais eficaz uma combinação de THC e CBD, ou apenas THC. O desejo de consumir alimentos ocorre aproximadamente 90 minutos (“larica”) após a inalação do vaporizado THC. O aumento do apetite foi o primeiro efeito de canabinoides confirmados pela Associação Americana de Comida e Drogas (FDA).

Dor crônica e neuropática

A dor crônica é uma das principais razões para o uso de canabinoides, especialmente em pacientes nos quais outros métodos de tratamento farmacológico falharam.

Os receptores CB1 e CB2 estão envolvidos no mecanismo de dor, embora seu papel seja diferente.

Alguns pacientes experimentam alívio e melhora significativos durante o uso de canabinoides, enquanto em outros não há efeitos, ou a dor aumenta paradoxalmente, semelhantemente à hiperalgesia pós-opioide. A falta de eficácia de opioides não significa que os canabinoides não são efetivos.

THC pode aumentar a secreção de endógenos opioides (dinorfinas). Canabinoides podem ser eficaz em vários tipos de dor – músculo-facial, óssea e dor nas articulações, fibromialgia,  dor visceral e neuropática (periférica e central), bem como enxaquecas.

Ação dos canabinoides

Os canabinoides podem auxiliar no controle da dor e tornar possível reduzir as doses de opioides, restaurar sua eficácia, atrasar o desenvolvimento de tolerância para analgesia, reduzir os sintomas relacionados à redução da dose, rotação ou retirada de opioides.

Os canabinoides reduzem a intensidade da dor por meio de sua atividade analgésica e anti-inflamatória direta, assim como seu impacto no processo de neurotransmissor e liberação endógena de opioides.

O sistema endocanabinoide modula a sinalização de dor no o sistema nervoso, e libera endocanabinoides em resposta a sensações e emoções desagradáveis, reduzindo a sensibilidade aos estímulos de dor.

A deficiência de endocanabinoide pode ser a causa da dor na fibromialgia e enxaquecas.

Os canabinoides exibem um efeito analgésico moderado em pacientes com dor neuropática, mais fraca do que a de antidepressivos tricíclicos (TCA), mas mais fortes do que os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRI) e gabapentina.

A combinação de padronizado extrato de CBD e THC na forma de aerossol foi eficaz em pacientes com esclerose múltipla (EM), assim como nas neuropatias resistentes a outros analgésicos. Um randomizado ensaio controlado mostrou que fumar quantidades baixas de maconha (contendo 9% de THC em uma dose de até 2 mg, abaixo do limiar de psicoatividade, forneceu analgesia eficaz.

Os efeitos adversos previstos incluem sonolência, tontura, boca seca, náusea, euforia e fadiga.

Efeitos benéficos dos canabinoides em relação a dor, espasticidade, depressão, fadiga e incontinência urinária foram observados em pacientes com diagnóstico de EM. Em comparação com o placebo, a administração de canabinoides por inalação reduziu a intensidade da dor e espasticidade.

O resultado do tratamento, ou seja, intensidade reduzida de dor, principalmente de natureza espástica, e melhora na qualidade do sono, foram ligeiramente melhores do que no caso de medicamentos convencionais.

Os efeitos da Cannabis no tratamento da dor

• CBD prolonga os efeitos do THC e atenua alguns de seus efeitos colaterais;
• a vaporização fornece um rápido efeito, dependendo de dosagem precisa;
• produtos ricos em THC e CBD podem causar coceira, inflamação e irritação da pele;
• a potência analgésica de 10 mg de THC é igual a a potência de 60 mg de codeína;
• em estudos experimentais em animais, o CBD impede dor neuropática induzida por quimioterapia;
• canabinoides aumentam a atividade analgésica de alguns opioides.

Opioides x canabinoides

Durante a administração simultânea de canabinoides e opioides, existe a possibilidade de sinergismo no efeito analgésico (o uso de dois ou mais medicamentos fornece um efeito mais forte do que resultaria de um simples somatório do efeito analgésico de ambos os medicamentos), o que foi demonstrado para a combinação de morfina e oxicodona. O THC fornece até quatro vezes mais analgesia do que morfina e metadona.

Combinar canabinoides com opioides torna possível reduzir a dose de opioide, o que reduz os efeitos adversos. Às vezes é possível descontinuar o opioide.

Os canabinoides também podem apoiar eficazmente o tratamento da dependência de ópio. Observação de 91 pacientes viciados em opioides em terapia de substituição com metadona foi conduzida no âmbito de um estudo realizado nos Estados Unidos.

Pacientes que estavam usando canabinoides antes do início do tratamento também estavam usando menos opioides. Além disso, eles exibiram sintomas de abstinência menos graves. O uso de canabinoides durante a fase inicial do tratamento de substituição, quando os sintomas de abstinência eram mais graves, foi maior do que nas fases seguintes, com sintomas menos graves.

Ansiedade e depressão

O sistema endocanabinoide desempenha um papel importante na regulamentação de humor, estresse e transtornos mentais. Canabinoides são usados principalmente no tratamento de transtornos de ansiedade, ataques de pânico, transtornos de estresse pós-traumático e transtornos obsessivo-compulsivos.

Todos os mencionados são distúrbios caracterizados por ponderar sobre preocupações, medos atormentadores, bem como acompanhando tensão muscular. Os transtornos de ansiedade podem ocorrer como parte de outros transtornos mentais, como depressão, transtorno bipolar e esquizofrenia.

Canabinoides podem ser usados em terapia de suporte da ansiedade. Dependendo da atividade do sistema endocanabinoide em um determinado paciente, o tipo de Cannabis, proporções de fitocanabinoides, composição de terpenoides, composição química, a dose e a condição mental do paciente, os canabinoides podem aumentar ou reduzir a intensidade da ansiedade.

THC e CBD aliviam efetivamente os sintomas de ansiedade, mas não foi determinado se é mais eficaz para usar THC e CBD juntos ou separadamente.

O número significativo de receptores CB1 na amígdala, hipocampo e córtex indica que o sistema endocanabinoide regula o nível de ansiedade. Ele desempenha um papel importante na regulação do humor e transtornos de ansiedade e estudos experimentais conduzidos em animais indicam que baixas doses de agonistas do receptor CB1 reduzem a ansiedade de forma semelhante aos antidepressivos.

A depressão é frequentemente desenvolvida secundária a um diagnóstico de uma doença crônica grave. Canabinoides contendo THC pode reduzir a ansiedade e / ou depressão, no entanto, ainda é enfatizado que mais estudos clínicos sobre o uso de canabinoides no tratamento de transtornos mentais são necessários.

Conclusão

O sistema endocanabinoide desempenha um importante papel na homeostase corporal. Os receptores CB estão localizados em muitos órgãos, e eles são frequentemente representados por dois receptores (CB1 e CB2). Não houve correlação entre a concentração sanguínea e os resultados clínicos ou efeitos adversos dos canabinoides.

O efeito de prazer deve ser evitado durante o tratamento, razão pela qual uma avaliação de risco de abuso é necessária. No tratamento da dor neuropática, os canabinoides pode ser usado como um complemento para a terapia, mais raramente – como uma alternativa aos opioides.

Uma combinação de THC e CBD frequentemente fornecem os melhores efeitos, e CBD pode ser introduzido como o primeiro medicamento a aumentar o efeito anti-inflamatório.

Doses excessivamente altas causam sonolência, mas o risco de morte associado a insuficiência respiratória não aumenta devido à ausência de receptores CB na medula oblonga. Até agora, a dosagem ideal de canabinoides no tratamento dos sintomas não foi estabelecida. Portanto, são necessários estudos clínicos, incluindo que investiguem a eficácia da tolerância de canabinoides usados no tratamento dos sintomas.